I  A história de quem atravessou

O mapa vazio de Andrei Lupas

O biólogo estrutural Andrei Lupas, diretor do Instituto Max Planck de Biologia, em Tübingen, na Alemanha, foi um dos avaliadores do CASP14, em 2020.

O CASP (Avaliação Crítica de Previsão de Estrutura de Proteína) é uma competição feita a cada dois anos. Os organizadores pegam proteínas recém-resolvidas em laboratório, ainda inéditas, e pedem aos programas que adivinhem a forma delas.

Naquele ano, o AlphaFold 2 acertou formas com precisão próxima à da bancada. Lupas tinha um motivo pessoal para prestar atenção.

O grupo dele estava preso fazia uma década numa proteína de membrana de uma arqueia (micróbio de uma célula só, parente distante das bactérias). Havia cristal e havia dados de raio X, mas o mapa não fechava.

Segundo a reportagem de Ewen Callaway na Nature, em 2020, a equipe usou o modelo do AlphaFold como ponto de partida e resolveu a estrutura em meia hora.

O truque tem nome de bancada: substituição molecular (usar um modelo parecido com a proteína para destravar a leitura dos dados do cristal). Antes, o modelo vinha de uma proteína prima já resolvida. Agora vinha da previsão.

A mudança chegou, só que com um limite desenhado na própria tela. O cristal só mostra o que fica parado. Num trecho desordenado, cada cópia da proteína dentro do cristal aponta o fio para um lado, e o mapa de densidade (a nuvem que mostra onde estão os átomos) sai em branco ali.

O cristalógrafo conhece esse buraco há décadas. Muitas vezes, ele corta o fio solto da proteína antes de cristalizar, porque a parte mole atrapalha o cristal de crescer.

Depois de 2022, a rotina da bancada se inverteu. O modelo entrega o miolo firme logo de saída, e o tempo do laboratório vai para o laranja: o trecho que o programa marcou como incerto.

Para medir esse trecho, o cristal não basta. Entram a ressonância magnética nuclear (RMN, técnica que lê a proteína dissolvida em líquido, em movimento) e a criomicroscopia eletrônica (que fotografa milhares de moléculas congeladas e soma as imagens).

Em 2024, Demis Hassabis e John Jumper, da DeepMind, dividiram metade do Nobel de Química pelo AlphaFold. A outra metade foi para David Baker, professor em Seattle (Universidade de Washington), pelo desenho de proteínas novas. O prêmio celebrou a previsão; a bancada ficou com o fio solto.

II  Radar de Automação

Como o modelo avisa onde não sabe

A nota de confiança se chama pLDDT (sigla em inglês para uma medida de quanto a posição prevista de cada aminoácido deve bater com a real). John Jumper e a equipe da DeepMind descreveram a escala no artigo do AlphaFold publicado na Nature em 2021.

A leitura é por faixa. Acima de 90, o modelo confia até na posição das cadeias laterais (os galhos químicos de cada aminoácido). Entre 70 e 90, o esqueleto está certo. Abaixo de 50, a previsão não deve ser lida como forma.

Há um segundo aviso, menos famoso: o PAE (erro de alinhamento previsto, uma tabela que diz se o modelo acertou a posição de um domínio em relação ao outro). Dois blocos podem sair azuis e, mesmo assim, estar montados no ângulo errado entre si.

Também em 2021, a equipe de Kathryn Tunyasuvunakool, também da DeepMind, publicou na Nature a previsão do proteoma humano (o conjunto de todas as proteínas do corpo). O artigo mostrou que as regiões de nota baixa coincidem, em grande parte, com as que outros programas já apontavam como desordenadas.

O laranja, então, carrega duas mensagens possíveis. Pode ser um trecho mole de verdade, que balança dentro da célula. Pode ser um trecho firme que o modelo não conseguiu prever, por falta de proteínas parentes nos bancos de dados.

A tela não separa um caso do outro. Quem separa é o experimento: a RMN mostra se o trecho balança em solução, e a criomicroscopia mostra se ele ganha contorno quando a proteína está presa ao parceiro. Cada teste leva semanas de bancada, e o resultado volta para os bancos públicos, onde treina a próxima versão do modelo.

Há ainda uma terceira hipótese. Muitos trechos desordenados ganham forma quando encostam no parceiro certo, outra proteína, um pedaço de DNA ou um remédio. O AlphaFold prevê a proteína sozinha, e assim não enxerga a dobra que só acontece no encontro.

O desfecho, por enquanto, é este: a DeepMind não prometeu resolver o trecho mole, e as versões seguintes do programa seguiram marcando-o em laranja. O aviso virou parte do produto.

Antes: o laboratório gastava anos para chegar à forma inteira, miolo e fio solto juntos

Depois: o modelo entrega o miolo na hora, e a bancada fica com o trecho pintado de laranja

Para quem automatiza qualquer processo, o desenho se repete. Uma máquina boa entrega a resposta e a nota da própria resposta. O valor está menos na nota alta e mais no lugar exato onde ela cai.

III  O movimento de hoje

Pinte de laranja o seu processo

O movimento de hoje é pedir à sua automação a nota de confiança de cada saída e mandar o trecho de nota baixa para a mão.

1. Escolha uma tarefa que um programa já faz por você: o resumo da reunião, a categoria do gasto, a resposta pronta ao cliente, a leitura da nota fiscal.

2. Peça ao sistema uma nota de confiança por item. Muitas ferramentas de IA já devolvem esse número; nas outras, peça ao modelo que marque o que ele inventou ou deduziu.

3. Defina a sua faixa laranja: abaixo de qual nota o item não passa sem olho humano.

4. Durante uma semana, revise só os itens laranja e anote quantos estavam errados de fato.

5. Ao fim da semana, olhe o tipo de item que mais caiu no laranja. Ele costuma ter cara própria: o nome estrangeiro, o valor fora do padrão, o pedido que mistura dois assuntos.

A objeção é justa: conferir item por item desfaz o ganho da automação. O AlphaFold mostra o caminho contrário, porque ninguém revisa o azul escuro; a bancada vai direto ao laranja.

O pior desenho é o da máquina que entrega tudo com a mesma cara. Sem a nota, quem revisa precisa ler as 200 linhas para achar as três erradas.

Com a semana anotada, aparecem duas saídas. A primeira é a do cristalógrafo que corta o fio solto: tirar do processo automático o tipo de item que vive no laranja e tratá-lo à parte, desde a origem.

A segunda é a de quem leva o trecho mole para a RMN: manter o item no fluxo e reservar horas fixas da semana para resolvê-lo à mão, sabendo que cada um custa caro.

Max Perutz levou mais de duas décadas para ver a hemoglobina. Andrei Lupas viu a proteína da arqueia em meia hora, e o fio solto continuou em branco no mapa.

Recalcular a rota começa pela nota da sua máquina. Cortar o trecho laranja do processo e deixar a automação só com o miolo firme, ou manter o trecho e pagar a bancada lenta para resolvê-lo. As duas rotas estão acima.

“Cortar o fio solto ou levá-lo para a bancada?”

O grupo de Andrei Lupas ficou preso numa proteína de membrana por quase uma década. Usando o modelo do AlphaFold como ponto de partida, em quanto tempo a equipe resolveu a estrutura?

Veja o ranking de quem mais acerta →

Como foi a edição de hoje?

Aprovado de Primeira

A técnica de estudo do dia, o erro de rotina que derruba candidato bom e o ajuste pra aplicar hoje à noite. No seu email todo dia às 17:17.

Quero receber →

missão de hoje